Sherlock Holmes siempre ha sido el hombre más inteligente en la sala… hasta ahora. Hay una nueva mente criminal -el profesor Moriarty(Jared Harris), que no sólo iguala a la de Holmes, sino que también por su capacidad para el mal, junto con una falta total de conciencia, puede darle una ventaja sobre el detective de renombre.
Cuando el príncipe heredero de Austria es encontrado muerto, la evidencia, según lo interpretado por el inspector Lestrade (Eddie Marsan), apunta a un suicidio. Sin embargo, Sherlock Holmes deduce que el príncipe ha sido víctima de un asesinato, un asesinato que es sólo una pieza de un rompecabezas más grande y mucho más portentoso, diseñado por el profesor Moriarty.
Mezclando los negocios con el placer, Holmes sigue la pista en un club clandestino de caballeros, donde él y su hermano, Mycroft Holmes (Stephen Fry) están brindando el Dr. Watson en su última noche de soltería. Es allí donde Holmes se encuentra con Sim (Noomi Rapace), una adivina gitana, que ve más de lo que está diciendo y cuya involuntaria participación en el asesinato del príncipe la hace ser el próximo objetivo del asesino. Holmes apenas se las arregla para salvar su vida y, en cambio, ella acepta a regañadientes su ayuda.
La investigación se hace cada vez más peligrosa, ya que conduce a Holmes, Watson y Sim por todo el continente, desde Inglaterra a Francia, a Alemania y finalmente a Suiza. Pero la astucia de Moriarty le lleva siempre un paso por delante, tejiendo una red de muerte y destrucción, todo parte de un plan mayor que, si tiene éxito, va a cambiar el curso de la historia.