Padre Made in USA gira a Staniel “Stan” Smith, un agente de la CIA republicano, ultra conservador y paranoico, que además cuenta con una familia aparentemente convencional, compuesta por su esposa Francine, una ex liberal que hasta coqueteó con las drogas en su juventud, y dos hijos de 18 y 14 años, respectivamente: la joven Hayley, ya en la universidad y con un perfil político totalmente opuesto a su padre, y el pequeño Steve cuya única obsesión es tener novia.
Otros personajes relevantes de la serie son el extraterrestre Roger Smith, un devorador de comida basura y bebedor de alcohol, que se confiesa homosexual y que segrega diferentes tipos de fluidos ya sea porque está en celo o porque sencillamente le apetece; y Klaus, el pez mascota de los Smith, en realidad un atleta de la antigua Alemaria Oriental, reducido a su estado de pez por obra de la CIA.